Page 31 - ALERGIAS BÁSICAS

y no son clasificables. El que una célula T se diferencie en células TH1 o TH2 dependerá de
los estímulos que reciba de la APC y de otras células durante su activación. En primera
instancia, tras reconocer Ag/MHC-II, los linfocitos T cooperadores son capaces de secretar
varios tipos de citoquinas -IL-2, -4, -5, -10, -13, IFN-g- y se denominan TH0. La presencia en
el medio de IFN-g y/o IL-12 hace que los TH0 se diferencien a células TH1. Por otro lado, la
ausencia de IL-12 y la presencia de IL-4, hace que se diferencien en TH2. Además, estas
citoquinas pueden inhibir la diferenciación hacia la subpoblación opuesta (figura 4 a).

Los estímulos iniciales que harían derivar una repuesta hacia un tipo u otro están todavía
pendientes de esclarecer. Se sabe que las células dendríticas y los macrófagos responden
produciendo IL-12 ante virus y bacterias intracelulares y que las células NK son una fuente
rápida de IFN-γ en la respuesta antiviral. Estos estímulos harían derivar la respuesta hacia el
tipo TH1 y como resultado se favorecería la activación de macrófagos por esa producción
adicional de IFN-γ y la expansión mediada por IL-2 de linfocitos T, B y NK. Por su parte, hay
cada vez más evidencias de que factores epiteliales de las mucosas como son IL-25, IL-33 y
TSLP (linfopoyetina estromal tímica, aunque su fuente principal es el epitelio respiratorio y
digestivo) son capaces de promover la síntesis de citoquinas del tipo TH2 por otras células
como son las denominadas células linfoides innatas del grupo 2 (ILC2), que son linfocitos sin
BCR ni TCR presentes sobre todo en mucosas (figura 4a). Al tiempo, TSLP es capaz de
inhibir la síntesis de IL-12 por APC. Estos factores epiteliales se producirían de manera
constitutiva pero incrementada por la lesión de la mucosa, parásitos helmínticos, alérgenos o
por compuestos orgánicos componentes de la polución ambiental.

En este contexto, el sesgo hacia un perfil TH2 característico de pacientes alérgicos se
atribuye a una mezcla de factores genéticos y ambientales. En concreto:

a) Factores genéticos. Se han encontrado polimorfismos genéticos, más frecuentes en
atópicos pero de baja penetrancia, que afectan a citoquinas y/o receptores de citoquinas,
tanto linfocitarias como epiteliales, implicadas en la respuesta TH2. Estos cambios genéticos,
con frecuencia de un único nucleótido, pueden dotar a las moléculas resultantes de mayor
actividad.

Un ejemplo ilustrativo sería la variante alélica R576 de la cadena α del receptor de IL‑4, que
se debe a una sustitución de adenina por guanina en el nucleótido 1902. Esta mutación hace
que la glutamina (Q) original de la posición 576 sea sustituida por una arginina (R). Las
consecuencias del cambio serían las siguientes: cuando un receptor normal, es decir con Q
en 576, une IL-4 en su porción extracelular, se fosforila en su cola citoplasmática, cerca de la
posición 576, y transduce una señal de activación. Transcurrido un tiempo muy breve, se
defosforila por una fosfotirosin fosfatasa que termina la señal. Por el contrario, en la variante
mencionada, la arginina en posición 576 repele por su carga positiva la unión de la fosfotirosin
fosfatasa y en consecuencia se defosforila peor el receptor (se apaga peor) y se transduce
más señal activadora. La consecuencia es que con la misma cantidad de IL-4 producida en
una respuesta inmunitaria se produce una señal mucho más intensa en individuos con la
variante R576 que en individuos sanos. Como la propia IL-4 retroalimenta positivamente su
síntesis, el resultado final es un predominio claro de respuestas TH2.

b) Factores ambientales. Hay evidencias de que los recién nacidos tienden a elaborar una
respuesta de tipo TH2. La exposición natural a microorganismos hace que paulatinamente

27