Page 103 - ALERGIAS BÁSICAS

Los primeros estudios genéticos realizados en enfermedades alérgicas se iniciaron en los
años 70 del siglo XX. Se trataba de estudios de asociación de genes candidatos,
generalmente realizados en casos y controles, en los que se analiza un polimorfismo de un
determinado gen, que, por su función o por su posición, se sospecha que pueda estar
implicado en la enfermedad (asma por ejemplo) y se compara su distribución entre casos y
controles, obteniéndose la razón de odds (OR). Posteriormente, se empezaron a realizar los
estudios de ligamiento, que se efectúan en familias en las cuales al menos tienen dos
miembros afectos de la enfermedad (generalmente dos hermanos, aunque también pueden
hacerse con tríos, en cuyo caso participa uno de los progenitores). A diferencia de los
anteriores, estos estudios no parten de una hipótesis previa, por lo que permiten descubrir
nuevos genes y vías implicados en la enfermedad. En la primera década del siglo XXI, gracias
a los notables avances metodológicos, se empezaron a realizar los estudios de asociaciones
en genoma completo (GWAS), que se basan en la utilización de marcadores que “etiquetan”
todas las variaciones comunes del genoma; se utilizan de cientos de miles a millones de SNP
distintos por todo el genoma; el problema es que requieren de notables prestaciones
bioinformáticas y de muestras de varios miles de individuos. En el momento actual se están
empezando a realizar los estudios de resecuenciación, que se basan en secuenciar exones,
genes o incluso el genoma completo. Requieren altísimas exigencias bioinformáticas y de
almacenamiento de datos y son costosos y difíciles de interpretar, pero permiten revelar todas
las variaciones, tanto las comunes (como en el caso de los GWAS) como las raras.

La inmensa mayoría de los más de 100 loci que albergan variaciones que se han asociado
con el riesgo de padecer asma o alergia se han identificado mediante los estudios de
asociación de genes candidatos. De estos, más de 30 genes se han replicado en al menos
cinco estudios independientes. Los más importantes se reflejan en la tabla 1. Los estudios de
ligamiento seguidos de clonación posicional han permitido identificar nueve genes situados
en regiones de ligamiento. Todos ellos, salvo IRAK3, fueron novedosos en su momento (tabla
2). Por último, los genes encontrados mediante GWAS se reflejan en la tabla 3; aunque no
se han encontrado todos los resultados que inicialmente se esperaban, es bastante probable
que los genes encontrados mediante GWAS y replicados participen en las enfermedades
alérgicas. En líneas generales, los genes implicados se pueden clasificar en (i) sensores del
medio ambiente externo, como TLR2, o CD14; (ii) genes con efecto barrera, como FLG u
ORMDL/GSDML; (iii) genes de susceptibilidad atópica, como FCER1 o IL4; (iv) genes de
regulación de la inflamación atópica, como STAT6 o IL33; y (v) genes de respuesta tisular
como ADAM-33 o PDE4D.

A pesar de todos estudios, y sus hallazgos, se ha conseguido justificar solo una pequeña
parte de la heredabilidad de las enfermedades alérgicas. En el caso del asma, por ejemplo,
algunos autores la han estimado en alrededor del 5%. Por tanto, deben existir otros factores
que justifiquen esta “heredabilidad perdida”. Varias son las posibles razones. Dejando aparte
las diferencias metodológicas, poblacionales e incluso de calidad de los estudios, se han
citado como posibles factores una sobreestimación a priori de la heredabilidad, un fenotipado
incompleto o incorrecto, la existencia de variantes raras con importancia en la enfermedad,
las influencias del medio ambiente y los factores epigenéticos, entre otros. De ellos, las
influencias medioambientales y los factores epigenéticos parecen desempeñar un importante
papel.

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