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en el efecto placebo. Concretamente se ha observado que el incremento de las concentraciones
de dopamina y opioides endógenos tras la administración de una sustancia inerte (“placebo”) se
asocia a analgesia mientras que su disminución se relaciona con hiperalgesia (4).

El estudio del efecto nocebo en los ensayos clínicos: el verdadero efecto nocebo que se
produce en un ensayo clínico puede estimarse sustrayendo al número total de efectos adversos

o indeseables en el grupo de pacientes tratado con una sustancia farmacológicamente inactiva
el número de efectos adversos que corresponden a síntomas de la enfermedad tratada o de otras
comorbilidades y a los efectos adversos de medicaciones concomitantes (5). En consecuencia,
la única forma de estimar la verdadera magnitud del efecto nocebo en un ensayo clínico es
disponer de 2 grupos control: uno en el que los pacientes son tratados con una sustancia inerte
o “placebo” y un segundo grupo control en el que pacientes similares no reciben tratamiento

alguno. Es muy difícil que en los ensayos clínicos tradicionales se pueda discernir el verdadero
valor del efecto nocebo al no disponer de este segundo grupo control por lo que se han propuesto
variaciones en el diseño de los estudios que podrían permitir una aproximación al cálculo de los
verdaderos efectos placebo y nocebo.

Kirsch y Weixel propusieron en 1988 el llamado "diseño con placebo balanceado” en el
que los pacientes son tratados con el fármaco en estudio o con placebo, y la mitad de cada uno

de los grupos recibe una información falsa sobre el tratamiento estudiado. De esta manera, se
dispone de un grupo de pacientes tratado con el fármaco activo que cree recibir la sustancia
inerte y que nos serviría para estimar el efecto "verdadero" del fármaco mientras que el grupo de
pacientes tratado con medicación inerte que cree estar recibiendo medicación activa serviría para
estimar los efectos placebo y nocebo (6). Posteriormente, en 2011, Enck y colaboradores (7)
propusieron una variante del diseño anterior a la que denominaron "diseño cruzado equilibrado"
en el que los pacientes se dividen en cuatro grupos, y a todos se les informa de que están
participando en un estudio en el que recibirán tanto el fármaco como el placebo o sustancia inerte

en dos ocasiones diferentes (estudio cruzado) en orden aleatorio (aleatorizado) y de forma doble
ciego porque ni los pacientes ni los investigadores van a conocer el orden en que se
administrarán las 2 sustancias. El análisis posterior mediante un test de ANOVA en el que se
consideren los factores fármaco, secuencia, período e individuo permite estimar el “verdadero”
efecto del fármaco y los efectos placebo y/o nocebo. Un ejemplo de un estudio de estas

características puede verse en la tabla 1.

Tabla 1: ejemplo de diseño cruzado equilibrado

Grupo Período 1 Período 2
1 Fármaco activo Fármaco activo
2 Sustancia inerte Sustancia inerte

3 Fármaco activo Sustancia inerte
4 Sustancia inerte Fármaco activo

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