Page 39 - anuario 2024

El principal problema de estos dos ensayos para poder identificar diferencias en el riesgo
de eventos adversos neuropsiquiátricos radica en su tamaño muestral reducido que
impide encontrar diferencias de riesgos salvo para la aparición de un evento que fuera
muy frecuente entre los tratados con montelukast (con una frecuencia igual o mayor a 1
de cada 100 niños) y muy infrecuente o excepcional en los tratados con placebo.
Además, debe tenerse en cuenta que los dos ensayos publicados estudian patologías
diferentes (uno estudia asma y el otro rinitis alérgica) y la duración de los ensayos se
limita a 8 semanas lo que impide detectar eventos adversos que aparecen con
tratamientos más prolongados. Si a todo lo anterior le sumamos que las variables de
seguridad son variables secundarias en estos ensayos, cuya recogida es mucho menos
cuidadosa y sistemática que la variable principal de eficacia podemos entender el
porqué la información de estos ensayos clínicos no nos sirve para establecer la
causalidad del montelukast en los eventos neuropsiquiátricos.

Cuando los ensayos clínicos no nos permiten concluir acerca de la causalidad, que es
la situación más frecuente cuando los sistemas de farmacovigilancia generan señales
de alerta, se recurre a los estudios observacionales.

En 2015, se publicaron los resultados de un estudio de casos y controles que incluyó
1920 pacientes con asma con edades entre 1 y 17 años tratados con montelukast
durante el año previo a que ocurriera el evento no encontrándose una asociación
significativa entre la toma de montelukast y la aparición de eventos neuropsiquiátricos
(OR: 1,01; IC del 95 %: 0,88-1.14) (6), mientras que en 2019 otro estudio de casos y
controles realizado en Ontario en el que participaron 4.395 pacientes pediátricos con
asma sí encontró un mayor riesgo de eventos neuropsiquiátricos con montelukast (OR
ajustada: 1,91, IC 95% 1,15–3,18) (7). También, en un estudio retrospectivo de cohortes
realizado entre 2011 y 2016 en Quebec se observó un mayor riesgo relativo de eventos
neuropsiquiátricos informados por los padres que llevaron a la interrupción del
tratamiento en niños tratados con montelukast (riesgo relativo: 12,0, IC 95% 1,60–90,2)
(8). Asimismo, un estudio de cohortes prospectivo publicado en 2020 encontró que los
eventos neuropsiquiátricos se producían hasta en un 62,4% de los pacientes con asma
con edades entre 3 y 18 años. (9).
En 2023 se realizó una revisión sistemática de todos estos estudios observacionales
demostrando que, si bien los eventos neuropsiquiátricos se notifican con frecuencia en
niños tratados con montelukast en notificaciones espontáneas y en estudios de
farmacovigilancia, la evidencia de esta asociación en los estudios era contradictoria
probablemente por la heterogeneidad de los estudios, aunque había un número mayor
de estudios que sugerían la existencia de una asociación (10).
El problema de los efectos neuropsiquiátricos observados en niños tratados con
montelukast es un buen y actual ejemplo del problema con la seguridad de los
medicamentos. Los ensayos clínicos se diseñan para demostrar eficacia y dado que su
viabilidad depende de que esto se pueda llevar a cabo con un número ajustado de
pacientes y en el menor tiempo posible difícilmente van a proporcionarnos un
conocimiento del perfil de seguridad de los nuevos medicamentos más allá de los
eventos adversos muy frecuentes. Para conocer los riesgos de los medicamentos
debemos recurrir a la notificación espontánea por parte de los profesionales médicos y
a estudios de farmacovigilancia que son sistemas aptos para identificar señales de alerta
pero que no sirven para demostrar la causalidad de un fármaco. Para demostrar esta

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